SÍNDROME DE DOWN MOSAICISMO
Traduzido pelo Projeto RioDown
Pesquisa da RioDown
A forma menos freqüente na Síndrome de Down é o Mosaico. somente 1% (um por cento ) apresentam este 
tipo de trissomia 21. A Síndrome de Down no Mosaico, apresenta-se na divisão celular errônea, que acontece 
durante as primeiras divisões celulares depois da fertilização. É diferente de outras formas da Síndrome de 
Down, nas quais a falha na divisão celular tem lugar antes ou durante o processo da fertilização. Ao todo é 
igual a trissomia 21 por não disjunção algum fator se origina da divisão desigual dos cromossomas durante o 
processo da mitose ou seja divisão das células somáticas. Quando este erro ocorre durante a segunda ou 
terceira divisão celular, somente algumas das células do novo embrião contem o cromossoma adicional. E 
dizer nem todas as células contem este cromossoma adicional e como resultado e possível que o recém 
nascido, não manifeste todas as características físicas da Síndrome de Down. Até suas habilidades intelectual 
possam estar em um nível mais alto. A maneira como seu filho seja afetado dependera da unificação das 
células normais no seu organismo, e não da quantidade de células normais. 
Apesar de que os bebes com Síndrome de Down possuem o cromossoma 21 adicional, todos seus outros 
cromossomas são normais. E mais o material do cromossomo numero 21 é também normal; o que sucede é 
que é mais que o necessário. O material cromosómico adicional, a trissomia, é o resultado da presença de tres 
copias do cromossoma 21. O que se desconhece do mecanismo, a trissomia produz um desequilíbrio genético 
que altera o curso normal do crescimento e o desenvolvimento. Entretanto, segundo os (penúltimos) 
descobrimentos científicos, somente uma certa quantidade do cromossoma 21 esta associado a Síndrome de 
Down. 
Parece ser um segmento muito pequeno, a região critica no cromossoma 21 que quando presente triplicado, 
produz a síndrome de Down.Esta região critica, se refere no braço inferior do cromossoma 21. A figura 
abaixo , ilustra aquela seção do cromossoma 21, que causa a Síndrome de Down, e mostra alguns dos unidos 
ao mesmo . Segundo teorias medicas, e cientificas, estes são os gens que dão origem as características 
associadas a Síndrome de Down. 

No Mosaicismo, o acidente da natureza (não disjunção) presume-se ocorre durante uma das divisões celulares 
precoces. Bebês com essa condição tem algumas células com 46 cromossomos e outras com 47 cromossomos. 
As Células com 45 cromossomos ou menos geralmente não sobrevivem. 
Independente do tipo, quer seja trissomia 21, translocação ou mosaicismo, é sempre o cromossomo 21 o 
responsável pelos traços físicos específicos e função intelectual limitada observadas na maioria de crianças 
trissômicas. Entretanto não se sabe de que forma os genes do cromossomo extra interferem no 
desenvolvimento do feto, levando às características físicas e aos efeitos nocivos sobre a função cerebral. 
A forma de procedimento para os pais é o mesmo que de outras formas diagnosticas da Sindrome de Down. A 
intervenção Terapêutica deve ser levada em conta com sua avaliação, no caso da estimulação precoce, 
observação de uma fonoaudióloga, e psicologia. 
Um dos pontos que muitas vezes passa despercebido, é super importante, a Amamentação junto com 
orientação da fonoaudiologista e aconselhamento do ortodonto, este casamento já vem acontecendo tanto nos 
Estados Unidos como no Sul do país, em diversas “maternidades” a equipe de aconselhamento é formada de 
profissionais das áreas de Genética, Fono, Ortodonto, Psicóloga. Esta experiência esta dando certo, 
principalmente quando se trata de bebês trissomicos, ou com outras anomalias genéticas ou de igual caracter. 

Fontes Bibliográficas 
Sindrome de Down de Siegfried Pueschel 
Papirus - BR 
Bebes com Síndrome de Down, Guia para padres, compilado por Karen Stray-Gundersen 
Library of Congress Cataloging-in-publicacion Data 
hace parte de la Colecion de necessidades Especiales. ISBN 0-933149-91-3 precio Us$ 27.00 
An overview of Down Syndrome, Arlington, TX de Siegfried Pueschel - 1986 
Association for Retarded Citizens of USA. 





RÁPIDO HISTÓRICO
Por : Francisco de Assis O. da Cruz
Pesquisa do Projeto RioDown Faoc/1997 última atualização 10/1999 
A síndrome foi caracterizada pela primeira vez pelo médico John Longdon Down, em 1866, que descreveu 
alguns dos traços característicos das pessoas com S.D. A denominação dada por ele foi "mongolian idiots", 
porque ele acreditava que a S.D. representava uma "regressão, por degeneração, a uma raça mais primitiva" 
(os mongóis, no caso). Esta denominação, prejudicou a imagem do portador da Síndrome de Down, a qual 
achamos pejorativa e ajudou a pessoas preclaras a criarem certos preconceitos até dias hodiernos. 
Veja denominação de raça. ( Estudo antropológico - Raças aprenda um pouco para não confundir.) Esta, 
aliás, é uma característica do período histórico em que a ciência se encontrava quando o Dr. Down fez esta 
descrição. Naquela época, os cientistas acreditavam que existiam raças "superiores" e "inferiores", do ponto 
de vista evolutivo. Para eles, a "raça superior" seria a caucasiana, seguida pela mongólica e, por último, a 
negra. 
QUASE CEM ANOS DE TERMO PEJORATIVO
O professor Jerome Lejeune, Gautier e Turpin em 1959, quando descobriu os aspectos genéticos da síndrome, 
deu-lhe o nome do Dr. Down, em sua homenagem. Diferente do que muitas pessoas pensam, a Síndrome de 
Down não é uma doença, mas sim um acidente genético que ocorre pôr ocasião da formação do bebê, no 
início da gravidez. Trissomia no cromossomo 21 

A incidência é de 1 a 3% da população mundo, 1 em cada 700 a 800 nascimentos, é portador da Síndrome de 
Down. 


E somente o exame do Cariótipo é que realmente comprova o cromossoma extra com um número total de 47, 
como resultante de uma trissomia do cromossomo 21. Na Síndrome de Down, há uma tendência espontânea 
para 
a melhora. ( Atualmente existe outros exames que podem diagnosticar, veja em Perguntas mais comum) 
Uma síndrome, qualquer que seja, é um conjunto de sintomas e sinais. A síndrome de Down se caracteriza 
pela 
Trissomia cromossômica no par 21, a mais comum. Além dessa característica, que só pode ser verificada no 
exame 
de Cariótipo, são observados também de Cariótipo, são observados também certos traços fenótipos, como o 
olhos amendoados (ou "puxados"), uma prega na palma da mão e hipotonia muscular, ainda que nem todos 
apresentem esta última. 
Segundo o aspecto genético, existem três tipos de S.D.: 


a) Trissomia simples - quando são observados três cromossomos no par 21 em todas a células do indivíduo, ou 
seja, 
a pessoa tem de fato 47 cromossomos, ao invés de 46, que é o normal; 
b) Translocação - em que se observa a trissomia, mas nem todos os cromossomos trissômicos estão no par 21. 
Às 
vezes, o cromossomo extra se apresenta em outros pares, no 22 ou no 14, por exemplo. 
c) Mosaicismo - em que, na divisão do óvulo fecundado, algumas células ficam com 47, outras com 46 
cromossomos. 


Não se sabe ainda o que causa a síndrome. Costuma-se pensar que a idade avançada da mãe é um fator 
associado (embora saiba-se que a idade avançada da mãe implica, muitas vezes, idade avançado do pai, a 
correlação com a idade deste ainda não foi claramente estabelecida). 
Entretanto, sabe-se que 80% das mães de crianças com S.D. estão abaixo dos 35 anos de idade, visto que a 
gravidez acima dos 35 não é muitofreqüente. De qualquer forma, o que importa é que os dados existentes em 
relação à idade materna como fator associado indicam apenas a propensão de maior risco mas não 
identificam a causa da síndrome. 
Objetivo terapêutico é acelerar este impulso espontâneo de desenvolvimento, uma criança com S.D. sendo 
logo levada pelos pais para um tratamento terapêutico, a tendência é a espera de resultados positivos, não 
podemos esperar um milagre já que um indivíduo normal é diferente um dos outros também o são, os 
portadores da S.D. A ajuda positiva dos pais, também proporciona a sociabilidade da criança , pois 
simplesmente a S.D. é uma pequena parte da estrutura genética, é bom frisar que ao contrário do que se 
afirmava antigamente, não significa 
que indivíduos com S.D., sejam incapaz de fazer isto ou aquilo, de aprender, pôr falar em aprender, muitas 
crianças "ditas normais" as vezes tem dificuldade em aprender , pôr isso se lhe derem oportunidade, seu filho 
vai andar correr, brincar, falar e as vezes até demais e muitos até trabalham. Limite é fronteira, mas pôr 
mais que sejam intransponíveis, muitas barreiras caem e muitos conseguem galgar um lugar na vida 
trabalhando para o seu próprio sustento ser independente, mas para que isto aconteça é necessário apoio dos 
pais, dos irmãos, dos avós, enfim 
de toda a família. Você irá verificar que sua criança irá responder aos estímulos que a vida oferece com as 
mesmas alegrias, com as mesmas decepções, como toda criança "dita normal" age, você deverá tratar como 
uma criança normal, saia com ela, leve-o consigo em passeios, festas, aniversários, e aposto que você não irá 
sentir a diferença. 
Dê todo o amor possível a sua criança e você terá toda recompensa, acredite. Apesar da existência de várias 
sities que abordam a Síndrome de Down, e pôr ser um assunto polemico, é que partiu dai a necessidade de 
acompanhar de perto os acontecimentos que vem se somando a cada dia maior nos campos das pesquisas, 
com aconselhamentos médicos, o especialista em contato direto com você tanto quanto os terapeutas, 
psicólogos, fonaudiólogos alem de relatos de pais que com o passar do tempo adquirem experiência, e repassa 
para os pais calouros. O motivo deste troca troca de experiência é simplesmente para você sentir e comparar 
o comportamento do seu filho, pelas diversas fases de dificuldades que poderá passar como também o 
cuidado especial com a saúde do mesmo. Quem nunca viu uma criança ou mesmo um adulto portador de 
Síndrome de Down ? todos já viram, e muitas poucas pessoas se aproximou para trocar uma idéia, ou mesmo 
saber o pôr que da Diferença, mesmo porque as vezes não nos importamos com os problemas dos outros, ou 
melhor "fico sem receio pois sei que na minha família não existe nenhum parente com S.D. nem na família de 
minha esposa." Afirmo isso pois pensava deste jeito, pois não conhecia o fato, nem tinha lido a respeito em 
lugar algum, mesmo porque as informações eram poucas, e não se divulgava nada a respeito daquele 
problema. Conheci pessoas, que arrastavam seus filhos (ditos normais) para não brincarem com um garoto 
com S.D., alegando que esta doença pode pegar; (Síndrome de Down não é doença, é um acidente Genético, 
pode acontecer com qualquer casal, independente de raça ou idade); conheço histórias de mães discutirem 
com diretoras de colégios que não queriam que uma garota com S.D. estudasse na mesma sala do filho, pois 
poderia atrasar o garoto e, com risco de ficar igual. (Poderíamos forjar uma piada com isto, pois conhecemos 
o que é Síndrome de Down), mas estes fatos narrados, são oriundos da falta de informação científica do 
assunto. Alguns profissionais de imprensa na sua vontade expressiva de realizar um grande furo de 
reportagem, muitas das vezes pecam e com razão pois desconhecem os verdadeiros fatos, ou quando saem em 
busca do assunto, procuram fontes menos esclarecidas, e terminam pôr deturpar um assunto tão profundo. 
Eles têm razão, pois desde a descoberta da Síndrome de Down até dias hodiernos, sempre se teve uma 
péssima imagem a respeito, o responsável pela mudança da imagem do DOWN, foi o renomado Cientista 
Francês Lejeune e atualmente as pesquisas estão progredindo muito, diversos projetos em diversos campos de 
genéticas estão sendo desenvolvidos, temos alguns nomes na pesquisa da Síndrome de Down. 
Atualmente existem diversos cientistas que pesquisam , e os resultados cada vez mais se aproxima de ótimos 
resultados Centros de Pesquisas como o de São Paulo- Brasil , tendo a frente o Dr. Zan Mustacchi, Dr. 
Francisco Marziano, e tantos outros pesquisadores brasileiros, destacamos aqui o Dr. Alberto Costa do 
Jacksonville Laboratory EUA, que é brasileiro também , a lista é enorme destacando-se Jesus Florez, 
Siegfried Pueschel, Cohen, e tantos outros pelo quais temos que agradecer e se possível nunca perdermos uma 
palestra proferida 
pelos mesmos, não podemos esquecer também, o Dr. Ruy Pupo, autor do livro Sindrome de Down, e agora 
Doutor ? , a Jornalista Liana John que é responsavel do ESPAÇO XXI, todos eles também responsáveis pela 
divulgação de novidades nas descobertas científicas. . 





Síndrome de Down: avanços em biologia molecular e nas neurociências 
George T. Capone 
Resumo 
Está terminada a seqüência inteira de DNA para o cromossomo 21 humano e prediz-se que contenha 
apenas cerca de 225 genes, o que é aproximadamente três vezes menos do que o número inicialmente 
predito há apenas 10 anos. Apesar desse feito notável, sabe-se muito pouco sobre os mecanismos pelos 
quais o aumento do número de cópias de genes (dosagem dos genes) resulta no fenótipo característico 
da síndrome de Down. Embora muitos dos traços fenotípicos mostrem ampla variação individual, 
observam-se disfunção neuromotora e comprometimento cognitivo e de linguagem virtualmente em 
todos os indivíduos. Atualmente, não há tratamentos biomédicos eficazes para tais comprometimentos 
associados ao sistema nervoso central. Para se desenvolver estratégias terapêuticas novas, precisam 
ser compreendidos os efeitos do desequilíbrio da dosagem dos genes dentro da estrutura daqueles 
eventos biológicos críticos que regulam a organização e a função cerebral. 
Há 135 anos, John Langdon Down, inglês, publicou a primeira descrição clínica da afecção que agora 
leva seu nome. Enquanto trabalhava como superintendente do Earlswood Asylum for Idiots, descreveu 
pacientes com características asiáticas ou “mongólicas” semelhantes em um artigo intitulado 
Observations on an Ethnic Classification of Idiots. O trabalho original de Down atribuiu a afecção à 
tuberculose materna. Em 1932, Waardenburg sugeriu que a síndrome fosse conseqüência de 
anormalidade cromossômica. Em 1959, Lejeune e cols. confirmaram a presença da trissomia 21 em 
nove crianças. A primeira descrição neuropatológica do cérebro na síndrome de Down (SD) foi fornecida 
por Fraser e Mitchell em 1876. Eles não apenas fizeram comentários sobre o padrão de giração 
comparativamente simples dos hemisférios cerebrais, como também chamaram atenção especial para a 
estreiteza dos giros temporal superior e frontal inferior e observaram possível relação com a produção da 
fala. Onze anos antes dos achados de Lejeune e cols., Jervis descreveu estigmas neuropatológicos 
clássicos da doença de Alzheimer em três adultos com SD e idades de 35, 42 e 47 anos. Durante os 
últimos 50 anos, foram dados grandes passos em direção à compreensão e ao tratamento da miríade de 
afecções clínicas associadas à SD. 
Durante todo este século, evoluíram modelos genéticos, neurobiológicos, metabólicos, ontogenéticos e 
médicos da SD, tendo cada um seu próprio conjunto de princípios, pedagogia e práticas, que produziram 
uma “definição separada de realidade” entre os cientistas básicos, profissionais da área da saúde e pais, 
bem como um conjunto de opções de tratamento reais e imaginárias. Esta revisão enfoca 
especificamente as manifestações da trissomia 21 no sistema nervoso central (SNC), sua relevância 
para a função ontogenética precoce e para certos aspectos do envelhecimento. 
A SD pode ser mais bem entendida como um complexo sindrômico de origem genética e epigenética, 
com conseqüências protéicas neurobiológicas e várias mani­festações neurontogenéticas 
características. No presente, não há tratamentos eficazes com bases biomédicas para o 
comprometimento do SNC de crianças com essa afecção. Para avançar nossos conhecimentos sobre 
essa afecção biologicamente complexa e em direção ao desenvolvimento de novas abordagens 
terapêuticas, os clínicos e cientistas devem ser capazes de integrar informações de muitas disciplinas 
díspares, inclusive genética molecular, biologia do desenvolvimento e neurociências



Citogenética 
A síndrome de Down (SD) é um distúrbio cromossômico que ocorre em aproximadamente 1 em 800 a 
1000 nascidos vivos. Resulta mais freqüentemente da trissomia completa do cromossomo 21 por causa 
da falta de disjunção durante a formação do gameta. Em aproximadamente 95% dos casos de trissomia 
21, a falta de disjunção é de origem materna. Tais casos de falta de disjunção parecem ocorrer 
“aleato­riamente” durante a meiose, já que o cromossomo extra, em si, não é “herdado”. Raramente, 
ocorrerá falta de disjunção depois de completada a fertilização, resultando em duas linhagens celulares 
diferentes. Essa afecção é denominada mosaicismo, porque existem uma linhagem celular trissômica e 
uma euplóide no mesmo embrião-feto. Pequeno número de casos resulta de translocação completa ou 
parcial do cromossomo 21 para outro cromossomo, geralmente no grupo D (13-15) ou G (21-22). 
Algumas formas de SD com translocação associam-se a um padrão de herança familial. No total, 90% a 
95% dos casos de SD resultam de trissomia 21 completa; 2% a 4% resultam de translocação; e 2% a 4% 
decorrem de mosaicismo.






Genética molecular
O cromossomo 21, o menor dos autossomos humanos, contém 33,8 milhões de pares de bases de DNA, 
predizendo-se que contenha apenas 225 genes, muitos dos quais, ou até todos eles, contribuindo para a 
patogênese do fenótipo da SD. É acrocêntrico, estando os dois braços e seu centrômero próximos de 
uma extremidade. O braço curto (21p) consiste em uma região organizadora nucleolar que contém 
múltiplas cópias de genes codificadores para RNA ribossômico e uma região mais proximal composta 
por seqüências de DNA altamente repetitivas. Os genes em 21p não parecem ser essenciais para o 
desenvolvimento normal, porque duplicações ou deleções nessa região geralmente têm poucas 
manifestações fenotípicas observáveis. Todos os outros genes no cromossomo 21 são mapeados no 
braço longo (21q). Pelo menos 94 genes conhecidos estão relacionados como mapeados em 21q. Os 
rápidos avanços nos conhecimentos dos genes implicados na SD devem-se, em parte, às inovações 
tecnológicas, que têm permitido aos pesquisadores iso­lar pequenas porções distintas do cromossomo 
ou genes individuais para determinar a seqüência de DNA e construir mapas cromossômicos detalhados. 
Estão sendo desenvolvidos vários tipos diferentes de mapas do cromossomo 21. 
Na tentativa de designar as características fenotípicas individuais da SD a sub-regiões específicas do 
cromossomo 21, os investigadores começaram a construir mapas fenotípicos. Estes são construídos 
com o uso do DNA de indivíduos com duplicações parciais raras (trissomia segmentar) de 21q e de 
correlações dessas informações citogenéticas com o fenótipo clínico. As bases conceituais para o 
mapeamento fenotípico de síndromes aneuplóides foram lançadas por Epstein. A mais importante das 
suposições a priori é que o fenótipo resultante de qualquer afecção aneuplóide resulte de um número 
anormal de cópias de genes presentes no cromossomo desequilibrado e que componentes específicos 
do fenótipo sejam atribuíveis a um desequilíbrio de genes específicos. Desta forma, na trissomia 21, o 
fenótipo é uma conseqüência direta do desequilíbrio da dosagem genética dos genes em 21q, os quais 
estão presentes em três cópias. Também foi sugerida a existência de uma suposta “região crítica” ou 
mínima em 21q, responsável pela maioria das características físicas do fenótipo da SD. Estão sendo 
construídos mapas de transcrição de 21q na tentativa de identificar aquelas seqüências de DNA que 
sejam expressas em um dado compartimento tecidual. Recentemente, estabeleceu-se um mapa 
transcrito de pequena região 1.2-Mb dentro da suposta região crítica (em torno de D21S55). Esse 
empenho servirá de modelo, já que vários esforços continuam a gerar dados de expressão genética para 
o restante de 21q. 
Expressão genética no SNC 
Estima-se que 50% a 65% de todos os genes no genoma humano contribuam para o desenvolvimento 
e/ou função do SNC. Conseqüentemente, dos 225 genes preditos como mapeados no braço longo de 
21q, entre 110 e 150 podem ser expressos no cérebro e na medula espinhal. Teoricamente, uma cópia 
extra de cada um desses genes deve levar a um aumento de 50% do RNA mensageiro (mRNA) e de seu 
produto genético (proteína). As conseqüências do aumento da dosagem genética para o 
desenvolvimento dependem, em parte, da função biológica do próprio produto genético (enzima, proteína 
estrutural, fator de transcrição, molécula de sinalização intracelular, marcador de superfície celular, 
subunidade do receptor, etc.). 
No momento, sabe-se que pelo menos 10 genes relacionados no catálogo OMIM exercem influência 
sobre a estrutura ou a função do SNC (Tabela 1, veja os nomes em negrito). A função desses genes 
e/ou produtos protéicos já foi parcialmente caracterizada e muitos estão sendo testados para a 
determinação de seu papel na neuropatogênese da SD. 
Proteína precursora do amilóide 
O gene para a pro­teína precursora do amilóide (APP) é mapeado em q21.3-22.05. As mutações na APP 
associam-se a alguns casos de doença de Alzheimer (DA) familial, bem como a uma forma (tipo 
holandês) de angiopatia amilóide cerebral. O gene da APP codifica para uma proteína transmembrana 
grande expressa em neurônios e astrócitos. Embora a função da proteína APP não seja conhecida 
precisa­mente, vários fragmentos associam-se à promoção da sobrevida celular, estimulação de 
crescimento de neuritos e si­na­p­to­gênese, modulação da plasticidade sináptica, regulação da adesão 
celular e neuroproteção contra agressões excitotóxicas e oxidativas. A expressão do gene da APP é 
regulada durante o desenvolvimento do SNC e sua hiperexpressão tem sido verificada no cérebro de 
pelo menos um feto com SD. O mRNA da APP em comprimento completo sofre processa­mento 
alternativo para produzir pelo menos três isoformas diferentes (695, 751 e 770AA) que possam ser 
clivadas em diferentes pontos pelas secretases a, ß e g durante o metabolismo celular normal. O 
processamento da APP parece ser regulado por um agrupamento heterogêneo de estímulos, incluindo 
acetilcolina, ativação dos receptores de glutamato, atividade sináptica, citocinas e fatores neurotróficos. 
Aqueles estímulos que regulam a produção de uma forma secretada de APP (sAPP) pela via a-secretase 
parecem ser especialmente importantes na modulação de efeitos sobre plasticidade, crescimento 
neurítico e neuroproteção. 
Superóxido-dismutase 
O gene para superóxido-dismutase (SOD-1) é mapeado em q22.1. A mutação de SOD-1 associa-se a 
uma forma familial de esclerose lateral amiotrófica (ELA). A ELA é um distúrbio degenerativo progressivo 
dos grandes motoneurônios do cérebro e da medula espinhal. Acredita-se que a cascata de eventos que 
leva à degeneração neuronal seja iniciada por derivados prejudiciais de reações oxidativas nas células 
afetadas. A proteína SOD-1 é enzima citoplasmática que catalisa a dismutação de radicais superóxido 
(expressão matemática não reproduzível em ASCII), produto do meta­bolismo oxidativo, para produzir 
peróxido de hidrogênio (H2O2) e oxigênio molecular (O2). A atividade de SOD-1 está presente na 
maioria dos tecidos, inclusive no cérebro, no qual se expressa nos neurônios e na glia. Em geral, SOD-1 
é visto como enzima protetora porque limpa as moléculas de superóxido livres na célula. No entanto, o 
H2O2 gerado pela ação do SOD-1 pode, em si mesmo, tornar-se tóxico. Na presença de Fe2+, o H2O2 
será degradado e formará o radical hidroxila (OH-), altamente tóxico, podendo resultar em profunda 
lesão celular. Excesso de OH- causa peroxidação das membranas lipídicas, bem como lesão direta das 
proteínas e moléculas de DNA. Têm sido documentados efeitos da dosagem genética para SOD-1 na 
SD. Observam-se elevações da atividade de SOD-1 e aumento da lipoperoxidação no cérebro daqueles 
com SD, já com 15 a 25 se­ma­­nas de gestação. 
Proteína S100-ß 
O gene para S100-ß (subunidade ß) é mapeado em q22.2-22.3. A proteína S100 tem 10,5 kD, é 
dimérica, e se liga a zinco e cálcio, estando implicada nas vias de transdução de sinal, as quais regulam 
o ciclo celular e a diferenciação neuronal. A S100-ß inibe a fosforilação dependente de proteinoquinase 
C de várias proteínas, inclusive a supressora tumoral p53. Os níveis de S100 são especialmente altos no 
tecido do SNC. No cérebro, a subunidade ß é verificada primariamente no citoplasma da astróglia, 
embora também sejam secretadas grandes quantidades extracelularmente. S100-ß também atua como 
mitógeno, que estimula a proliferação glial, e possui propriedades neurotróficas sobre os neurônios 
serotonérgicos. S100 é detectável no cérebro humano por volta de aproximadamente 10 semanas de 
gestação, e os níveis aumentam em regiões específicas concomitantes com o avanço da maturação. O 
S100-ß mRNA e a ex­­pressão de proteínas aumentam dramaticamente durante a maturação pós-natal 
do cerebelo, tendo sido documentados efeitos da dosagem genética no cérebro daqueles com SD. 
Subunidade 5 do receptor de glutamato 
O gene que codifica para a subunidade 5 do receptor de glutamato (GluR5) é mapeado em q22. O 
glutamato é um dos neuro­transmissores excitatórios mais importantes e abundantes no cérebro. É 
necessária uma quantidade ótima de atividade de glutamato para mediar o crescimento dendrítico e a 
sinaptogênese durante o desenvolvimento. A subativação dos receptores de glutamato pode resultar em 
atraso na maturação ou ruptura da diferenciação neural, enquanto a hiperatividade pode produzir dano 
neuronal. A diversidade de efeitos gerados pela ativação dos receptores de glutamato pode ser atribuível 
a múltiplos subtipos de receptores. A subunidade GluR5 forma componente crítico do receptor de 
glutamato com preferência por cainato (KA) ionotrófico. Embora o papel funcional dos receptores com 
preferência por cainato in vivo ainda não seja inteiramente compreendido, a hiperativação pode levar à 
atividade comicial e à neuroto­xicidade. Complexos heteroméricos compostos por subunidades de 
receptores sensíveis a KA (GluR5, GluR6, GluR7, KA1 e KA2) formam canais condutores de cálcio sob 
certas condições. A permeabilidade ao cálcio é determinada por edição do RNA do segmento 
transmembrana das subunidades GluR5 e GluR6, que compreende a maioria dos receptores com 
preferência por KA. Em roedores, a edição do mRNA de GluR5 resulta em nítida redução da condutância 
de cálcio através de canais de KA. Uma análise temporal da edição do mRNA do GluR5 mostra que ela 
é positivamente regulada no córtex durante a vida fetal e pós-natal inicial. A expressão de GluR5 é mais 
robusta nas camadas corticais II, III e IV, ocorrendo os picos de expressão durante o período de maior 
plasticidade do desenvolvimento no córtex somatossensitivo. Nos primatas adultos, um anticorpo 
monoclonal que reconhece subunidades dos receptores GluR5/6/7 KA mostra mar­cação dos neurônios 
em todo o neocórtex. As densidades pós-sinápticas localizadas nos filamentos e espinhas dos dendritos 
mostraram a coloração mais intensa, particular­mente os associados a células piramidais nas camadas 
corticais II, III e V. Não há estudos documentando um efeito da dosagem genética para GluR5 no 
cérebro de pessoas com SD. 
Gene single-minded 
Um dos dois homólogos humanos da Drosophila, o gene single-minded (SIM), SIM2, é mapeado em 
q22.2. SIM2 codifica para uma proteína nuclear básica de hélice-alça-hélice com suposta atividade 
repressora transcricional. Na Drosophila, SIM2 é expresso nas células precursoras da linha média do 
SNC, onde é necessário para a divisão celular sincronizada e o estabeleci­mento de linhagem celular 
apropriada. Acredita-se que funcione como regulador-mestre do desenvolvimento da linha média do 
SNC. Em fetos de ratos, a expressão de SIM2 é alta no neuroepitélio da vesícula cerebral, enquanto em 
fetos de camundongos a expressão é mais alta no hipotálamo, diencéfalo ventral e arcos branquiais. No 
cérebro humano, a expressão de SIM2 tem sido detectada na matriz germinal do córtex cerebral em 
desenvolvimento. SIM2 tem sido excluído como gene candidato em uma forma genética de 
holoprosencefalia causada por HPE1, mapeado em região próxima em q22.3. 
Gene minibrain 
O homólogo humano do gene minibrain (MNB) da Drosophila é mapeado em q22.1. MNB codifica para 
um tipo novo de proteinoquinase serina-treonina. Na Drosophila, MNB se expressa durante a 
proliferação do neuroblasto e acredita-se que seja importante na regulação da cinética do ciclo celular 
durante a divisão celular. Essa quinase, regulada pela fosforilação da tirosina com dupla especificidade 
também é expressa no cérebro fetal humano, bem como nos tecidos não-neuronais. No cérebro adulto 
do camundongo, a expressão do mRNA localiza-se nos córtex olfatório e cerebral, córtex piriforme, 
células piramidais do hipocampo, cerebelo e hipotálamo. Modelos de camundongos transgênicos 
sugerem que a expressão excessiva de MNB resulte em comprometimento da aprendizagem e da 
função da me­mó­ria. Seu suposto papel na regulação da proliferação neuronal e da divisão celular no 
homem aguarda mais estudo. 
Cistatina B 
O gene que codifica para Cistatina B (CSTB) é mapeado em q22.3. A mutação de CSTB é causa de 
forma hereditária de epilepsia mioclônica progressiva (EPM1). CSTB codifica para o inibidor da protease 
da cisteína Cistatina B, que inativa proteases como as catepsinas L, H e B, que tendem a “vazar” dos 
lisossomos, potencial­mente expondo a célula nervosa à autoproteólise. Isto parece representar um novo 
mecanismo de epileptogênese, precisando ainda ser estabelecido seu papel na neuro­patogênese da 
epilepsia mioclônica e na SD. 
GARS-AIRS-GART 
O gene humano codificador para a glicinamida ribonu­cleotídeo-sintetase (GARS), aminoimi­dazol 
ribonucleotídeo-sin­tetase (AIRS) e glicinamida ribonu­cleotídeo formil­transferase (GART) de proteínas 
trifun­cionais é mapeado em q22.1. O complexo protéico GARS-AIRS-GART catalisa a segunda, terceira 
e quinta etapas, respectivamente, na síntese de novo das purinas. As purinas são essenciais para a 
síntese de ácidos nucléicos e para o metabolismo energético. O interessante é que os níveis de ácido 
úrico, de xantina e de hipoxantina, pro­dutos finais do catabolismo das purinas, aumentam naqueles 
indivíduos com SD. O complexo GARS-AIRS-GART expressa-se normalmente durante o 
desenvolvimento pré-natal do cerebelo humano, mas, no cérebro daqueles com SD, continua a 
expressão excessiva por vários meses após o nascimento. 
Proteína das células de Purkinje 
O gene para a proteína das células de Purkinje (PCP4) é mapeado em q22.2-22.3. PCP4 codifica para o 
peptídeo PEP-19, encontrado exclusivamente no cérebro. A expressão do gene PCP4 é regulada no 
desenvolvimento, e PEP-19 é mais abundante no cerebelo, onde se localiza no corpo celular, axônio e 
dendritos das células de Purkinje. A função de PEP-19 atualmente é desconhecida. 
Molécula de adesividade celular da SD
O gene da molécula de adesividade celular da SD (DSCAM) é mapeado em q22.2-22.3. DSCAM é 
expresso em todas as regiões do cérebro e em células com origem na crista neural. Acredita-se que a 
proteína DSCAM seja membro da superfamília de imunoglobulinas envolvidas no crescimento axonal 
durante o desenvolvimento do sistema nervoso. É desconhecido seu papel na neuropatogênese da SD. 





Neurobiologia
Na SD, e em outras afecções trissômicas, a expressão ontogênica de genes normais presentes em 
triplicata resulta em padrões alterados de função ontológica, histoanatômica e/ou fisiológica. Ainda são 
poucos nossos conhecimentos sobre como uma cópia extra do cromos­somo 21 leva ao 
desenvolvimento de microcefalia, comprometimento cognitivo e de linguagem e disfunção neuromotora 
(hipotonia, diminuição de reflexos e retardos motores). Finalmente, os efeitos do desequilíbrio da 
dosagem genética devem ser compreendidos dentro da estrutura daqueles eventos críticos do 
desenvolvimento que regulam a organização e a função cerebrais. Conseqüentemente, o impacto da 
hiperexpressão genética sobre os processos celulares, moleculares e bioquímicos, que regulam a 
proliferação, a migração, a diferenciação e a organização neuronais, continuarão a ser uma área de 
pesquisa ativa no futuro. 
Neuropatologia do desenvolvimento 
As seqüelas neurobiológicas da trissomia do 21 incluem várias alterações anatômicas, histológicas, ultra-
estruturais e bioquímicas. Nenhum achado isolado, contudo, é patognomônico de SD, já que muitas 
dessas alterações são vistas no cérebro de indivíduos com outras síndromes com retardo 
mental/anomalias congênitas maiores. Além disso, nem todos os indivíduos com SD necessariamente 
manifestam cada uma dessas alterações no mesmo grau. Diz-se que o cérebro de pessoas com SD tem 
aspecto morfológico característico, que permite sua identificação fácil em autópsia. A diminuição do 
tamanho e do peso, sendo característicos o encurtamento do diâmetro ântero-posterior, a redução do 
volume do lobo frontal, o achatamento do occipital e o giro temporal superior estreito. Os giros corticais 
primários podem parecer largos, enquanto os secundários costumam ser pouco desenvolvidos ou 
ausentes, com sulcos rasos. Observa-se freqüentemente que o cerebelo e o tronco encefálico são de 
tamanho acentuadamente reduzido, comparados às estruturas do prosencéfalo. Durante a primeira 
metade da gestação, a morfologia do cérebro não parece ser acentuadamente diferente em fetos com 
SD. De maneira geral, o crescimento cerebral pode parecer normal até 5 ou 6 meses de vida pós-natal, 
antes de se desacelerar mais tarde no primeiro ano de vida. Durante esse período, o crescimento de 
arborizações dendríticas, que normalmente resulta em expansão do neurópilo e aumento do perímetro 
cefálico, começa a ser oblíquo. 
O exame detalhado em autópsia indica que os períodos críticos de desenvolvimento do cérebro 
primariamente afetado pela trissomia do 21 incluem proliferação, diferenciação e organização dos 
neurônios. A mielinização é um tanto mais variável. A hipocelularidade generalizada do cérebro parece 
dever-se à redução primária da proliferação dos neurônios e ao aumento da apoptose neuronal no início 
do desenvolvimento fetal. A redução do número de neurônios e de sua densidade tem sido demonstrada 
na maior parte das regiões cerebrais examinadas. No córtex cerebral, há uma redução neuronal em 
todas as camadas corticais, com extrema pobreza de pequenos interneurônios das camadas II e IV e de 
neurônios piramidais da camada III. Os interneurônios usam o neurotransmissor ácido gama-
aminobutírico e fornecem influência inibitória primária sobre as células piramidais do córtex cerebral. 
Adicionalmente, acredita-se que os interneurônios desempenhem um papel crítico nas capa­cidades de 
processamento de informações de primeira ordem dos circuitos intracorticais locais defronte do córtex 
cerebral. Os neurônios piramidais, que fornecem os eferentes corticais maiores para vias subcorticais e 
cortico­corticais, são excitatórios e usam o aminoácido glutamato como neurotransmissor primário. A 
depleção dos interneurônios corticais, bem como outros fatores que rompem o delicado equilíbrio entre 
excitação e inibição nos circuitos corticais, também podem explicar a co-ocorrência de crises convulsivas 
em indivíduos com SD. A magnitude da redução em pequenos interneurônios e neurônios piramidais 
indubitavelmente difere entre os indivíduos com SD, podendo explicar, em parte, a variabilidade de 
comprometimentos cognitivos e do neurodesenvolvimento observados. 
Estudos ultra-estruturais dos neurônios piramidais corticais revelam anormalidades nas arborizações 
dendríticas e número reduzido de espinhas pós-sinápticas. As espinhas sobreviventes podem ser 
anormalmente longas, finas ou de contorno e aspecto irregulares. A densidade das espinhas dendríticas 
na camada V parece desenvolver-se em uma taxa próxima daquela dos controles nos primeiros meses 
de vi­da antes de mostrarem dramático declínio, enquanto a densidade sináptica na camada III parece 
estar reduzida ao nas­cimento. Reduções na densidade sináptica e em sua área também estão 
presentes no período pós-natal. Essas reduções, juntamente com alterações acompanhantes na 
morfologia das espinhas, quase certamente resultam em transmissão sináptica disfuncional no córtex 
cerebral, o que contribui ainda mais para os comprometimentos cognitivo e de neurodesenvolvimento 
observados em crianças com SD. Também há evidências sugerindo que, diferentemente dos controles, o 
padrão de conexões dendríticas realmente se torna menos complexo durante os primeiros 5 anos de 
vida. Tais achados indicam uma desregulação dos mecanismos mediadores de eventos regressivos no 
cérebro em desenvolvimento das crianças com SD. 
Algumas vezes, são observados atrasos na mielinização na SD. Durante o primeiro ano de vida, 
observa-se diminuição da formação de substância branca em toda a extensão dos hemisférios cerebrais, 
núcleos da base, cerebelo e tronco encefálico. Esse padrão é interessante porque identifica estruturas 
que sabidamente regulam o tono muscular e a função neuromotora. Como o tono muscular em geral 
melhora com a idade, é tentador formular a hipótese de que tais melhoras decorram, em parte, da 
mielinização “recuperativa” e de subseqüente neuromaturação. Além dos primeiros 2 a 3 anos de vida, 
atrasos na mielinização afetam primariamente aqueles tratos de fibras com começo tardio e ciclo de 
mielinização lento, especialmente as fibras intercorticais e em U dos córtices frontal e temporal. 
Neuroimagens 
A ressonância magnética (RM) tem permitido aos pesquisadores documentarem relações volumétricas 
entre várias estruturas no cérebro de crianças com síndromes cognitivas e comportamentais bem 
definidas. Essa abordagem oferece a oportunidade de se compreender quais estruturas cerebrais estão 
implicadas em afecções neurocomportamentais específicas, e também de produzir esclarecimentos 
sobre a questão da variação individual entre pessoas com a mesma síndrome neurogenética. 
Vários estudos com RM têm demonstrado redução do volume para o cérebro, o córtex cerebral, a 
substância branca e o cerebelo na SD. Especificamente, o córtex frontal, o uncus, a amígdala, o 
hipocampo e o giro parahipocampal mostram dramáticas reduções de tamanho, com­paradas às 
estruturas subcorticais, incluindo regiões do tálamo, putâmen e globo pálido, que parecem de tamanho 
quase normal. Alguns desses estudos imagenológicos tendem a enfocar padrões de diferença 
morfológica entre as síndromes de Down e de William (SW). Dois estudos com RM destacaram o 
envolvimento do lobo frontal na SD. Wang e cols. descreveram diminuição da largura da parte mais 
rostral do corpo caloso e aumento do ângulo de curvatura quando compara as crianças típicas e crianças 
com SW. No entanto, jamais se fez menção à variação morfológica ou à redução de volume de giros 
corticais específicos com correlação entre função cognitiva e comportamental em crianças com SD. 
Estresse oxidativo e desenvolvimento do SNC 
Há mais de duas décadas, têm sido debatidas evidências sugerindo que o aumento do estresse 
oxidativo esteja relacionado a manifestações cognitivas precoces da SD. Sinet e cols. relataram uma 
correlação altamente positiva entre a atividade da glutationa-peroxidase (GSHPx) dos eritrócitos e o QI 
em crianças com SD como indicativa do impacto das condições oxidativas sobre a função cerebral. 
Brooksbank e Balazs demonstraram aumento na atividade de SOD-1 (60%), bem como aumento na 
peroxidação de lípides (36%) no córtex cerebral de fetos com SD, ocorrendo já na 25a semana de 
gestação. Também emergiram evidências recentes mostrando que os neurônios do feto com SD exibem 
um aumento de três a quatro vezes das espécies de oxigênio reativas (EOR) e elevação dos níveis de 
peroxidação lipídica in vitro antes do início da degeneração e da morte celular, o que difere 
significativamente dos neurônios dos controles. O pré-tratamento de culturas com vários compostos 
antioxidantes potencializou a viabilidade neuronal e, em alguns casos, inibiu a geração de EOR e a 
subseqüente peroxidação de lípides. Esse achado é compatível com a hipótese de que o estresse 
oxidativo, presente durante o desenvolvimento fetal e pós-natal inicial, poderia exercer influência crítica 
sobre a diferenciação e a sobrevivência de neurônios no cérebro de indivíduos com SD. No entanto, 
essa hipótese não foi testada in vivo e pode provar ser pergunta difícil de responder, dadas as restrições 
práticas em conduzir tal pesquisa. As medidas de dano oxidativo em indivíduos vivos com SD durante os 
primeiros anos de desenvolvimento pós-natal do cérebro demonstram que biomarcadores da oxidação 
de lípides e do DNA aumentam em crianças com SD, comparadas a seus irmãos. 
Os efeitos do aumento crônico da peroxidação lipídica da membrana sobre a função sináptica e celular 
podem ser particularmente importantes para se compreender como o comprometimento neurocognitivo 
evolui com o passar do tempo na SD. A peroxidação da membrana lipídica afeta negativamente a 
homeostase iônica por modificação dos transportadores de membrana e dos canais iônicos, 
especialmente Na+/K+-ATPase, e os transportadores de glicose e glutamato. Desequilíbrios na 
homeostase de Ca+2 também podem resultar de alterações no retículo endoplásmico e nas 
mitocôndrias, duas organelas críticas para o seqüestro intracelular de Ca+2 e sinalização. Estudos 
adicionais que apóiam os efeitos negativos do estresse oxidativo sobre a função neural na SD derivam 
de trabalho usando o modelo com camundongo Ts16. 
Certas espécies de oxigênio reativo servem como importantes moléculas de sinalização sob condições 
fisiológicas normais. Pelo menos dois fatores de transcrição genética, o fator nuclear (NF)-kB e a 
proteína ativadora (Ap)-1, são regulados pelo estado redox intracelular. Dessa forma, no tecido da SD, o 
padrão resultante e o ritmo de expressão genética em células de linhagem neuronal e glial podem não 
ser determinados por considerações da dosagem genética unicamente e poderiam resultar em 
interações gene-gene complexas, com conseqüências para o desenvolvimento e função cerebrais que 
são difíceis de predizer. 
Função no neurodesenvolvimento 
Cognição
Discutir as questões de declínio cognitivo, platô do desenvolvimento ou benefícios cognitivos dos 
programas de intervenção precoce é tocar no “terceiro trilho” de um tópico altamente carregado. Atrasos 
nos marcos cognitivos, baseados em linguagem e em desempenho, costumam ser mais evidentes no 
final do primeiro ano de vida. À medida que aumentam as expectativas de crescimento de linguagem e 
cognitivo com a idade, esses atrasos em geral se tornam aparentes igualmente para os pais e para os 
profissionais. Numerosos estudos têm demonstrado certas tendências que parecem características de 
desenvolvimento cognitivo em crianças com SD. Vários investigadores relatam uma taxa não-linear de 
crescimento cognitivo durante a primeira década de vida. Esses investigadores usam quocientes de 
desenvolvimento (QD) ou quocientes intelectuais (QI) em declínio para argumentar a favor de um 
crescimento cognitivo mais lento com o passar do tempo. Alguns desses mesmos estudos relatam um 
platô na taxa de desenvolvimento cognitivo durante a primeira década. Pelo menos um estudo não 
evidenciou declínio de QD ou QI durante os primeiros 3 anos de vida. As fontes propostas de variação 
cognitiva individual podem incluir fatores genéticos e neurobiológicos, afecções clínicas associadas e 
oportunidades sociais e educacionais, mas não se restringem a eles. Variáveis que foram observadas 
com associação negativa com a função cognitiva incluem a presença de cardiopatia congênita ou 
hipotonia severa, crises convulsivas e comprometimentos sensitivos severos. O fator que se correlaciona 
positivamente com a potencialização da cognição é o mosaicismo para trissomia do 21. Fatores 
adicionais, relatados como influências positivas sobre os resultados cognitivos, mas que não foram 
suficientemente demonstrados em estudos bem desenhados e controlados, incluem o efeito de 
programas de intervenção precoce e o nível de escolaridade ou condições socioeconômicas dos pais. 
Várias revisões recentes sobre a eficácia da intervenção precoce na SD têm concluído que, apesar dos 
benefícios para a função adaptativa social, quaisquer efeitos sobre a cognição (medida pelo QI) têm vida 
curta. Dada a atual disponibilidade dos programas de intervenção precoce, seria difícil (embora não 
impossível) desenhar ensaios clínicos para testar hipóteses referentes aos melhores métodos e/ou 
freqüência de tipos específicos de intervenção. Para o futuro previsível, os programas de intervenção 
baseados no desenvolvimento continuarão a dar enriquecimento social e oportunidades educacionais a 
crianças e a seus pais. No entanto, resta o fato de que, apesar da ampla participação em tais programas, 
um número significativo de crianças com SD terão sua função na faixa de retardo mental moderado (40% 
a 60%) a severo (30%) durante as primeiras décadas de vida. 
É provável que possam ser adquiridos benefícios cognitivos adicionais por potencialização segura e 
eficaz da capacidade neuroquímica do cérebro em aprender e reter novas informações. Dado o que se 
sabe sobre neurotransmissão excitatória e seu papel na aprendizagem, memória e plasticidade neuronal, 
serão necessárias intervenções farmacológicas que atuem diretamente sobre o substrato bioquímico e 
funcional no desenvolvimento de sinapses excitatórias e colinérgicas para avançar ainda mais o 
potencial neurocognitivo para crianças com essa afecção. 
Linguagem
A maioria das crianças com SD aprenderão a falar. Vários estudos têm documentado grandes diferenças 
individuais quanto à idade de início e complexidade da linguagem falada em crianças com SD. Como 
grupo, as crianças com SD demonstram maiores déficits nas habilidades verbolingüísticas relativamente 
a habilidades visuoespaciais. A assincronia no desenvolvimento da linguagem tem sido bem-
documentada nessa população. As habilidades de produção da linguagem costumam ficar atrás das 
habilidades de com­preensão da linguagem. Alguns dos fatores que têm sido postulados como tendo 
impacto especificamente sobre as habilidades verbo-lingüísticas em crianças com SD incluem perda 
auditiva, alteração na percepção auditiva, variáveis familiares e ambientais e comprometimentos 
neurobiológicos específicos com impacto sobre a aprendizagem baseada na linguagem. Um estudo 
verificou correlação significativa entre a produção da linguagem aos 3 anos de idade e o nível cognitivo 
mais alto, hipotonia menos severa e sexo, e as meninas tiveram em geral desempenho melhor que os 
meninos. Notavelmente, há uma carência de dados demonstrando os efeitos da intervenção precoce na 
fala-linguagem para crianças com SD. 
Há substancial literatura abordando certos aspectos de competência lingüística na SD. Por exemplo, a 
maioria das crianças demonstrará habilidades de memória seqüencial auditiva especialmente 
comprometida. Em relação à memória auditiva a curto prazo (ativa), permanecem significativamente 
mais adeptos de tarefas de memória a curto prazo baseada em informações visuoespaciais. Varnhagen 
e cols. sugerem que indivíduos com SD falham nas tarefas de memória auditiva porque têm uma 
deficiência de recuperação e armazenamento a curto prazo da informação léxica. O surpreendente é que 
pouca pesquisa tem enfocado o substrato neurobiológico do comprometimento de linguagem receptiva 
com base na audição nessa afecção. Uma notável exceção tem sido o uso de métodos eletrofisiológicos, 
que são instrutivos para discernir um perfil singular de processamento auditivo. Contrariamente aos 
achados de vantagem da orelha direita para tarefas de escuta dicótica na população geral, tem sido 
relatada uma vantagem da orelha esquerda para estímulos auditivos naqueles com SD.O interessante é 
que aqueles indivíduos com SD que tinham os comprometimentos de linguagem mais severos 
demonstraram a vantagem mais atípica na orelha. Sustentação adicional para explicar as dificuldades de 
processamento auditivo vem de um estudo recente, que relatou padrão anormal de respostas auditivas 
evocadas de orelha esquerda-direita do tronco encefálico em crianças e adultos com SD, comparados a 
controles com retardo mental. 
Foi proposto um modelo quase neurológico de especialização cerebral atípica para explicar a 
discrepância entre compreensão da linguagem e expressão da linguagem. 
Esse modelo propõe que exista uma falta de associação funcional entre os sistemas hemisféricos 
direitos, que servem à percepção auditiva, e aqueles com sistemas hemisféricos esquerdos, associados 
à produção de movimentos, inclusive os sons da fala. Prediz que um colapso na comunicação resulta de 
“perda parcial” das informações lingüísticas, secundariamente à “separação” entre os sistemas de 
percepção da fala e da produção de movimentos. 
Dado o papel central dos lobos temporal e frontal no processamento e produção dos sons da fala, e seu 
sabido envolvimento na neuropatogênese da SD, antecipa-se que logo emergirá uma compreensão mais 
completa de disfunção neurolingüística nessa afecção. As neuroimagens funcionais, com­bi­nadas aos 
métodos eletrofisiológicos, devem com­provar ser altamente informativas com refe­rência ao exposto. 
Neuropatologia e envelhecimento 
Têm sido descritas várias alterações importantes no cérebro relacionadas à idade em associação à SD. 
Descreve-se calcificação dos núcleos da base (CNB) em vários trabalhos. Tipicamente, são afetados o 
globo pálido e o putâmen. Freqüentemente se observa deposição maciça de cálcio no parênquima 
cerebral naqueles que morrem durante a primeira década de vida. Os que sobrevivem além desse 
período e vão até a quarta década costumam mostrar deposição perivascular de cálcio dentro ou em 
torno das próprias paredes dos vasos. Usando tomografia computadorizada (TC), Wisnewski e cols. 
demonstraram que 27% dos indivíduos de várias idades com SD mostravam CNB. Nenhum desses 
indivíduos tinha qualquer evidência clínica de trans­torno de movimento, disfunção da homeostase da 
calcemia, da secreção do paratormônio ou da regulação da vitamina D. Contrastando, 100% dos 
cérebros daqueles com SD mostravam evidências histopatológicas de CNB na autópsia. O interessante 
é que apenas 11% desses cérebros autopsia­dos mostravam evidência de CNB quando avaliados por 
TC antes da autópsia. Dessa forma, a CNB parece ser achado quase universal em todos os indivíduos 
com SD, permanecendo obscuros a patogênese e o significado clínico. 
Os estigmas neuropatológicos da doença de Alzheimer (DA) também são achados consistentes na SD. 
Todas as pessoas de mais idade (35 a 40 anos ou mais) com SD desenvolvem placas senis (PS), 
emaranhados neurofibrilares (ENF) e corpos granulovacuolares (CGV) virtualmente idênticos à patologia 
da DA vista na população geral. As PSs consistem em depósitos extracelulares de peptídeo amilóide ß 
(AB) e os remanescentes de corpos celulares neuronais em degeneração. Os ENFs são compostos pela 
proteína citoesquelética hiperfosforilada tau, que forma um precipitado intracelular com uma 
configuração característica pareada-helicoidal. CGVs consistem em áreas claras de vacuolização 
contendo aglomerados de material granular denso no interior do pericário neuronal. Alterações 
neuropatológicas do tipo DA são mais pronunciadas em toda a extensão do córtex cerebral e estruturas 
límbicas. Estudos em autópsias têm de­mons­trado convincentemente que PSs e ENFs estão presentes 
em todos os indivíduos com SD por volta da quarta década de vida, mostrando alguns indivíduos um 
início muito mais precoce. Permanecem desconhecidos os mecanismos exa­tos pelos quais os 
neurônios finalmente morrem no cérebro dos indivíduos com SD que envelhecem, embora isso possa 
envolver um mecanismo apoptótico. 
Além das semelhanças histopatológicas, observa-se um padrão semelhante de déficits neuroquímicos 
em indivíduos com SD e de mais idade. Os marcadores pré-sinápticos para marcadores colinérgicos, 
noradrenérgicos e serotonérgicos estão todos reduzidos no cérebro de indivíduos com SD e com mais 
idade. Essas alterações neuroquímicas pare­cem ser causadas pela degeneração e perda celular dos 
neurônios de projeção cortical originados no núcleo basal de Meynert (colinérgico), no locus ceruleus 
(noradrenérgico) e núcleos da rafe dorsal (serotonérgicos). A degeneração progressiva e a perda de 
neurônios desses núcleos subcorticais associam-se ao aspecto das PSs e dos ENFs no córtex cerebral 
e hipocampo. Também estão presentes alterações degenerativas e perda celular em associação com a 
patologia dos corpos de Lewy na substância negra e na área tegmentar ventral (dopaminérgicas). As 
intervenções farmacológicas, desenhadas para potencializar neurotransmissão colinérgica no cérebro, 
parecem ser um tanto promissoras para potencialização e comportamento adaptativo em adultos jovens 
com SD. 
Neuroimagem 
A RM tem permitido aos pesquisadores documentarem alterações na relação de várias estruturas 
cerebrais associa­das ao envelhecimento na população geral e na SD. Seria particularmente útil saber 
quais regiões cerebrais são mais vulneráveis de atrofia à medida que progride a patologia da DA, bem 
como se tais alterações se associam a sintomas cognitivos ou neuropsiquiátricos específicos da doença. 
Em um estudo com adultos saudáveis não-demenciados com SD, Kesslak e cols. relataram aumento de 
volume do giro para-hipocampal com redução do hipocampo e do neocórtex, comparados aos controles 
normais. Em um estudo semelhante, Raz e cols. verificaram evidências de encolhi­mento de ambos os 
hemisférios cerebrais e cerebelares, parte ventral da ponte, corpos mamilares e hipocampo, 
comparando-se a controles normais. O córtex pré-frontal dorsolateral, o giro cingulado anterior e também 
foram afetados os córtex temporal inferior e parietal. Em conformidade aos achados de Kesslak e cols., 
eles também observaram um giro para-hipocampal maior negativamente correlacionado a medi­das da 
inteligência geral. Mais recentemente, Pearlson e cols. compararam indivíduos idosos com SD, com e 
sem demência, e verificaram atrofia mais generalizada (para a idade), encolhimento temporal mesial e 
aumento de volume do terceiro ventrículo em indivíduos com demência clínica. Em um estudo 
acompanhante, Aylward e cols. determinaram que o volume hipocampal, embora desproporcionalmente 
pequeno para o tamanho do cérebro, permanece, de forma razoável, constante ao longo de toda a 
quinta década naqueles sem demência. Indivíduos com mais de 50 anos e com demência mostraram 
maiores reduções de volume no hipocampo e acentuada redução de volume na amígdala, excedendo as 
reduções do volume cerebral total. Em futuro próximo, as medidas quantitativas da RM podem provar ser 
úteis como medidas de prognóstico em ensaios clínicos desenhados para prevenir ou abrandar a 
progressão da DA em indivíduos com SD. 
Estresse oxidativo e neuropatologia da DA 
Sustentada por evidências sugerindo papel da lesão oxidativa na progressão da DA, a contribuição do 
estresse oxidativo na manifestação de alterações relacionadas à idade no cérebro de indivíduos com SD 
está começando a atrair mais interesse de pesquisa. Várias linhas de evidências estão agora 
convergindo para pintar um quadro dinâmico dos supostos mecanismos envolvidos: 
1. aumento da peroxidação lipídica no cérebro de indivíduos com DA, particularmente naquelas regiões 
em que as lesões neuropatológicas sejam mais severas, e aumento da 4-hidroxinonenal, aldeído produto 
da peroxidação lipídica avançada, com resultantes desequilíbrios na homeostase iônica;
2. aumento das proteínas e da oxidação do DNA no cérebro de indivíduos com DA;
3. estudos mostrando que o peptídeo Aß é capaz de gerar lesão por radicais livres e morte neuronal;
4. diminuição na função mitocondrial e aumento da suscetibilidade a morte celular induzida por 
aminoácidos excita­tórios no cérebro de indivíduos com DA.
As evidências diretas do papel da lesão oxidativa e de suas relações com a patologia da DA na SD têm 
provado ser enganosas. Em um estudo com autópsias, o malondialdeído, marcador de peroxidação 
lipídica, e a glutationaperoxidase, que catalisa a degradação do peróxido de hidrogênio, não estavam 
significativamente alterados nas peças de cérebro de adultos com DA ou SD. Em um estudo 
acompanhante, os níveis de 8-OHdG, indicador de lesão oxidativa do DNA, também não aumentaram no 
DNA nuclear isolado de peças de cérebro de adultos com DA ou SD. Comparado ao DNA nuclear, o 
DNA mitocondrial (mtDNA) é 10 vezes mais vulnerável à lesão oxidativa in vivo. Um estudo recente 
documentou o reparo defeituoso de lesão oxidativa do mtDNA em fibroblastos de indivíduo com SD, 
comparados a controles. Têm sido estudadas várias proteínas necessárias para o reparo de remoção de 
nucleotídeos em peças de cérebro de indivíduos adultos com SD ou DA, com­parados a controles. A 
expressão das proteínas 80 e 89 de reparo transcomplementar de exérese foi consistentemente mais 
alta em material dos córtices frontal e temporal de indivíduos com SD e em todas as regiões do cérebro 
estudadas em indivíduos com DA. Tais achados são compatíveis com aumento da lesão oxidativa do 
DNA in vivo e sugerem que a lesão oxidativa crônica constitua um fator de risco para subseqüente morte 
neuronal em indivíduos de mais idade com SD. 
Cromossomo 21, mecanismos inflamatórios e neuropatologia de Alzheimer 
APP e Aß
A hipótese da cascata de amilóide atualmente oferece um quadro coerente de progressão da doença na 
SD. Formula-se a hipótese de que a expressão excessiva de APP, levando a aumento na formação de 
Aß (Aß40/Aß42), seja o evento central que leva à patologia do tipo DA na SD. Recentemente, foi 
proposto também um modelo emendado de vulnerabilidade neuronal seletiva e deposição de Aß com 
base em remodelamento sináptico e mecanismos de reparo de neuritos. Sob condições fisiológicas 
normais, produz-se uma forma solúvel de Aß a partir de APP depois de clivagem proteolítica pela a-
secretase. Como o suposto fragmento Aß é destruído, essa via, se funcionalmente intacta, não pode 
contribuir para a formação de placas. Em lugar disso, produz-se uma sAPP solúvel que é excretada ou 
interiorizada e reciclada. Uma segunda via engloba clivagem em qualquer dos lados do suposto peptídeo 
Aß por ß-secretases, resultando na liberação de fragmentos Aß40 ou Aß42. 
Vários estudos têm enfocado os aspectos iniciais da deposição de Aß nas estruturas subcorticais e 
corticais na SD. Um estudo observou o aumento da coloração de Aß em estruturas temporais mediais, 
por volta dos 8 anos de idade, a qual aumentou linearmente até a idade dos 40 anos; observou-se 
considerável variabilidade entre os indivíduos. As formas Aß40 e Aß42 aumentam duas a três vezes no 
plasma de indivíduos com SD, comparados a controles normais. Tal aumento é maior do que o predito 
pelas considerações de dosagem genética unicamente, sugerindo que outros fatores sejam importantes 
para determinar a produção de Aß. Recentemente, a forma solúvel de Aß42 foi detectada no cérebro 
durante a primeira década de vida na SD, claramente precedendo em muitos anos a formação de placas. 
As terapias que visam à produção e/ou eliminação dos peptídeos Aß40 e Aß42 antes de sua agregação 
e deposição no cérebro provavelmente são benéficas para sustar a progressão da doença. Tais terapias 
atualmente são o foco de intensiva pesquisa. 
Apolipoproteína E
O gene codificador da apolipo­proteína E (ApoE) transportadora de colesterol é mapeado no 
cromossomo 19 e tem três formas alélicas, sendo herdado como traço co-dominante autossômico. Na 
população geral, APOE E3 é o alelo mais freqüente (0,78), seguido por ApoE E4 (0,14) e ApoE E2 
(0,07). Conseqüentemente, são possíveis três diferentes genótipos homozigóticos ou heterozigóticos, 
resultando em seis fenótipos distintos. Certos fenótipos estão ligados a aumento do risco para 
desenvolvimento de formas tardias, familiais e esporádicas de DA. A dose genética para ApoE E4 
correlaciona-se com aumento do risco e início mais precoce de DA, enquanto a dosagem genética de 
ApoE E2 parece conferir um certo efeito protetor. Para determinar se essa relação se mantém verdadeira 
na SD, vários estudos examinaram a freqüência dos alelos de ApoE em adultos com e sem sintomas 
clínicos de demência. As diferenças de tamanho de amostra, os métodos de averiguação e a 
determinação do início da demência tornam difícil a comparação de estudos. O estudo de Prasher e 
cols., em 1997, incluiu metanálise de dados de seis estudos prévios, dos quais emergiram várias 
conclusões importantes: 
1. a freqüência global dos três alelos de ApoE é semelhante em populações-controle com e sem SD;
2. há tendência para freqüência mais alta do alelo ApoE E4 em indivíduos com SD e demência clínica, 
comparados àqueles sem demência (15,1% contra 10,4%); e
3. há uma tendência para freqüência mais baixa de alelo ApoE E2 em indivíduos com SD e demência 
clínica, comparados a indivíduos com SD sem demência clínica (5,8% contra 10,0%). Nos indivíduos aos 
quais se tinha acesso à idade de início da demência, esse mesmo estudo relatou uma tendência para 
baixar a idade média de início da presença do alelo ApoE E4, comparado ao ApoE E2 (45,7 x 52,4 
anos). Desde a publicação daquele artigo, em 1997, mais três estudos rela­taram maior freqüência do 
alelo ApoE E4 na SD com demência, comparada àquela sem demência (18,8% x 6,9%; 17,7% x 10,9%; 
18,0% x 13,0%). O estudo de Tyrrell e cols. também relata uma fre­qüência significativamente mais baixa 
do alelo ApoE E2 na SD com demência, comparada a controles correspondentes para a idade sem 
demência (0% x 8,3%), apoiando assim achados prévios de um efeito protetor de ApoE E2 na expressão 
de doença clínica. Outra metanálise mais recente também confirma o efeito protetor de ApoE E2.
Está longe de ser esclarecido o mecanismo pelo qual a proteína ApoE afeta o risco para DA. No tecido 
cerebral, ApoE é sintetizada por astrócitos e macrófagos, participando da redistribuição de colesterol e 
dos produtos de degradação dos lípides após lesão neuronal. Interações celulares específicas são 
mediadas por meio da ligação ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e à proteína 
relacionada ao receptor LDL/receptor de a2-macroglobulina (LRP). Sugere-se que seja necessária a 
produção de ApoE para a remoção da proteína Aß mediante ligação com os receptores LDL e LRP. 
Também foi mostrado que as iso­formas ApoE3 e ApoE4 demonstram diferentes afinidades de ligação 
pela proteína Aß e podem, assim, variar em sua capacidade de removê-la do neurópilo. O apoio a essa 
hipótese vem de estudos em autópsias de indivíduos com DA de iní­cio tardio com aumento do número 
de placas e de depósitos vasculares Aß no córtex cerebral de indivíduos com um ou dois alelos ApoE 
E4, comparados àqueles com um ou ambos alelos ApoE E3. Semelhantemente na SD, a herança do 
alelo ApoE E4 parece conferir um fator de risco adicional e independente para o desenvolvimento de 
altos níveis de acúmulo de amilóide. 
SOD-1
Também foram formuladas hipóteses de que as alterações dos sistemas de defesa antioxidantes 
desempenhem um papel na patologia do tipo DA observada. O interessante é que os adultos com SD e 
patologia do tipo DA têm atividade SOD-1 significativamente mais baixa em eritrócitos, comparados aos 
controles com SD correspondentes para a idade sem patologia do tipo DA. No cérebro maduro, 
encontra-se imunocoloração particularmente intensa de SOD-1 em grandes neurônios piramidais do 
neocórtex e do hipocampo. No cérebro de pessoas de mais idade com SD, a imunorreatividade de SOD-
1 é apenas transitoriamente expressa em um subgrupo de PSs maduras; tal coloração também foi 
verificada no cérebro de indivíduos com DA, mas raramente foi vista em controles de idade normal. A 
imunorreatividade de SOD-1 também está ausente das placas difusas precoces; dessa forma, a 
elevação de SOD-1 pode não ser necessária no processo patológico inicial que leva à formação de PS e 
SD. As manifestações neurobiológicas de atividade elevada de SOD-1 continuarão a ser área importante 
e ativa de pesquisa. 
S100
Também foram detectados níveis elevados de proteína S100 e aumento do tamanho e do número de 
astrócitos imunorreativos a S100 no cérebro de pessoas de mais idade com SD, tendo sido proposto um 
papel para S100ß na patogênese de neuropatologia do tipo DA. Com base nos achados de astrogliose e 
aumento dos níveis da citocina interleucina-1 (IL-1), tem sido proposto que a elevação de S100ß 
secretada dos astrócitos possa estimular a proliferação e a ativação da micróglia vizinha. 
Micróglia
O papel dos mecanismos inflamatórios contribuintes para a progressão da DA não eram enfatizados até 
recentemente. A micróglia é composta por células derivadas da linhagem de fa­gó­citos mononucleares, 
que compreendem até 20% da população de células gliais, e funcionam como população celular 
imunoefetora predominante no cérebro. Em resposta à lesão neuronal, são rapidamente ativadas para se 
diferenciarem em macrófagos fagocitários do cérebro, caso em que podem liberar um certo número de 
produtos secretórios tóxicos, inclusive proteases, citocinas, espécies de oxi­gênio reativas e espécies de 
nitrogênio reativas. Na DA, o nú­mero de micróglia aumenta acentuadamente. A micróglia associada a 
depósitos de amilóide exibe fenótipo com­patível com o estado ativado, inclusive imunorreatividade 
contra antígenos de histocompatibilidade classe II e citocinas inflamatórias (interleucina-1, interleucina-6 
e fator de necrose tu­moral a). Recentemente, relatou-se que os níveis sangüíneos de interleucina-6 
aumentam em pessoas com DA e em pessoas de mais idade com SD, e se correlacionam com a 
severidade da demência. 
Apesar do aparente achado universal de alterações neuropatológicas do tipo DA por volta da quarta 
década de vida, as implicações para a expressão de uma síndrome clínica de demência são menos 
claras. Em uma revisão retrospectiva de 16 estudos, foram usados achados em tecido cerebral em 
autópsia e achados clínicos para apoiar o diagnóstico de DA em 33 pessoas com SD, com idades entre 
35 e 60 anos. Todos os indivíduos tinham evidência de PSs e emaranhados neurofibrilares na autópsia, 
sendo verificadas uma ou mais manifestações clínicas em 75% dos participantes: crises convulsivas 
(58%), alteração da personalidade (46%), sinais neurológicos focais (46%), apatia (36%), perda das 
habilidades para conversa (36%), incontinência (36%), anormalidades do EEG (33%), perda de 
habilidades de auto-ajuda (30%), tremores ou mioclonias (24%), déficits visuais ou auditivos (24%), 
problemas de marcha ou de mobilidade (21%), comportamento teimoso ou sem colaboração (21%), 
depressão (18%), perda de memória (18%), aumento do tono muscular (12%), desorientação (12%) e 
ilusões ou alucinações (3%). Estudos prospectivos revelam quadro clínico muito diferente das alterações 
comportamentais relacionadas à DA. Perda de memória, desorientação temporal e redução das 
habilidades verbais têm sido relatadas como sinais mais precoces de DA nos indivíduos com funções 
mais altas. Aqueles indivíduos na faixa de retardo mental severo a profundo manifestam mais 
freqüentemente apatia, falta de atenção e diminuição da interação social. Também têm sido relatados 
comprometimentos motores, um novo início de crises convulsivas e perda das habilidades de auto-ajuda. 
A história natural da DA na SD indica que a média de idade para o início dos sintomas clínicos é de 51,3 
anos nos moderadamente retardados e de 52,6 anos nos severa­mente retardados. A prevalência de 
sintomas aumenta de 11%, entre 40 e 49 anos de idade, para 77%, entre os 60 e 69 anos, aproximando-
se de 100% em todos os indivíduos acima de 70 anos. Uma vez reconhecidos, os sintomas clínicos de 
demência progridem rapidamente em todos os indivíduos. Os casos avançados têm maior probabilidade 
de mostrar sinais extrapiramidais ou características parkinsonianas. 
Futuras pesquisas 


Futuras pesquisas
Nas próximas décadas, é provável ocorrer contínuo avanço científico em numerosas frentes. 
Seqüenciamento e mapeamento do cromossomo 21 
O seqüenciamento do cromossomo 21 agora está virtualmente completo. O maior desafio à frente é 
definir o papel biológico dos genes recém-identificados, caracterizar seu padrão temporal e espacial de 
expressão durante o desenvolvimento do SNC e então determinar o(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(ais) a 
expressão excessiva afeta o desenvolvimento e a função normais na trissomia do 21. Essa promete ser 
uma tarefa ousada, mesmo que todos os genes tenham sido identificados. Devido à complexidade dos 
mecanismos regulatórios genéticos e epigenéticos operantes durante o desenvolvimento, haverá ainda 
algum tempo antes que sejamos capazes de apreender os mecanismos intrinca­dos pelos quais se 
rompem os principais eventos do desenvolvimento na trissomia do 21. O modelamento, sofisticado por 
computador, da expressão genética em populações celulares regionais e neuroquimicamente específicas 
no cérebro em desenvolvimento será instrumento necessário para auxiliar nossa compreensão desses 
eventos, bem como para catalogá-los. 
Modelos em animais e função genética 
Está bem documentado pelos médicos e cientistas, porém menos pelo público em geral, que isolar 
qualquer gene do cromossomo 21 somente marca o primeiro passo para elucidar sua função e seu papel 
na produção do fenótipo da SD. A tecnologia para produzir modelos em roedores com desequilíbrio da 
dosagem genética também avançou acentuadamente durante a década passada, existindo agora vários 
modelos em animais que podem ser usados para compreender a base genética para o fenótipo da SD. 
Camundongos transgênicos e transômicos (em parte trissômicos para o cromossomo 16 do camundongo 
– homólogo parcial do cromossomo 21 humano) têm provado ser especialmente promissores em 
estudos descrevendo as conseqüências do desequilíbrio da dosagem genética para o desenvolvimento 
particularmente àquele que se relaciona ao cérebro. Esses modelos continuarão a ser de grande 
interesse em determinar como alterações na ultra-estrutura do cérebro e a neuroquímica resultam em 
déficits cognitivos e comportamentais específicos. 
Neuroimagens funcionais e dados de neurociências multidisciplinares 
A computadorização cada vez mais sofisticada está tornando possível representar imagens gráficas 
detalhadas do cérebro humano em duas e três dimensões, com a finalidade de mapeamento interativo. 
Logo será possível ter acesso a imagens do desenvolvimento neuroembriológico do cérebro humano, 
com informações detalhadas referentes a tipo celular, conectividade regional, fenótipo dos 
neuro­transmissores e perfil de expressão genética. São convincentes as vantagens de um sistema 
computadorizado dedicado a compreender a organização estrutural e a neuroquímica da SD. 
Potencialização neurocognitiva 
No momento, está ocorrendo uma revolução em nossos conhecimentos e na conceitualização dos 
transtornos neuropsiquiátricos de início na idade adulta. Antigamente vistas como intratáveis, as 
afecções neurodegenerativas, como a DA, a doença de Huntington e a doença de Parkinson agora são 
os alvos de pesquisas intensivas e do desenvolvimento de drogas por parte dos National Institutes of 
Health, de em­presas de biotecnologia e da indústria farmacêutica. A vi­são e o espírito de animação que 
caracteriza esse movi­mento não têm sido reconhecidos na arena dos transtornos neurocognitivos de 
início na infância. Pode existir uma janela de oportunidade durante a qual a intervenção farmacológica 
cuidadosamente direcionada poderia produzir resultados biológicos mais favoráveis para crianças com 
algumas for­mas de retardo mental, inclusive SD. 
Neuroproteção contra DA 
O alto risco de desenvolvimento de demência do tipo DA em indivíduos com SD torna claro que uma 
estratégia de neuroproteção oferece maior esperança para paliação ou prevenção. As atuais estratégias 
de pesquisa clínica enfocam o uso de antioxidantes, antiinflamatórios, fatores neurotróficos ou reposição 
hormonal. Recentes estudos epidemiológicos e ensaios clínicos têm sido encorajadores com referência a 
possíveis benefícios derivados do uso de indo­metacina (antiinflamatório não-esteroidal), estrogênio e os 
antioxidantes selegilina (inibidor da monoamina-oxidase) e a-tocoferol (vitamina E). Também se vêem no 
horizonte novos compostos elaborados para melhorar o clearance e/ou impedir a deposição do peptídeo 
neurotóxico Aß. Ainda precisam ser conduzidos grandes ensaios clínicos randomizados de agentes 
neuroprotetores em pessoas com SD. 
Resumo 
As conseqüências neurobiológicas da trissomia do 21 permanecem incompletamente entendidas. Como 
com­plexo sindrômico de origem genética com manifestações neurobiológicas e neuropsicológicas 
múltiplas e variáveis, ainda passará algum tempo antes de a compreensão por completo dessa afecção 
emergir com base em princípios genéticos moleculares e do desenvolvimento biológico. Como esta 
revisão pretende deixar claro, o modelo clinicamente dominante de SD como transtorno do 
desenvolvimento é, em si, incompleto e insatisfatório para avançar os conhecimentos sobre essa 
afecção, tendo por base os conceitos biológicos emergentes. As discussões da SD como transtorno 
caracterizado primariamente por atraso no desenvolvimento são apreciadas por pais, educadores e 
pessoal de intervenção precoce; afinal, é a linguagem de sua profissão, e permite que eventos biológicos 
alta­mente complicados sejam facilmente conceitualizados em termos da criança. Parece, contudo, que 
é hora de tirar a ênfase sobre modelos de desenvolvimento como tendo poder explicatório indelével ou 
significância para o prognóstico, especialmente considerando o que sabemos sobre os riscos para 
transtorno neurocognitivo e psiquiátrico de início na vida adulta. Além disso, os atuais conceitos de 
desenvolvimento baseados em crianças ensinadas em isolamento ou de exclusão de paradigmas 
genéticos ou neurobiológicos são inadequados para o treina­mento dos cientistas clínicos de hoje para 
conduzir pesquisas biomédicas significativas. Somente à medida que novas informações de genética 
molecular, biologia do desenvolvimento e das neurociências forem incorporadas em hipóteses que 
possam ser testadas clinicamente, é que nossos conhecimentos sobre SD avançarão. Produzir a 
pesquisa clínica mais significativa requer que aqueles em treinamento nos campos de pediatria, pediatria 
comportamental, genética médica, neuropediatria e psiquiatria pediátrica recebam as orientações e as 
experiências em pesquisa necessárias, que os preparem para abordar essas questões críticas. No 
entanto, tais oportunidades não estão pronta­mente dispo­níveis nos corredores da maioria dos 
departamentos de pediatria e de neuropediatria ou em programas para deficiências do desenvolvimento 
afiliados a universidades, cuja missão primária é treinar lí­de­res em medicina do neurodesenvolvimento. 
Até que seja abordada essa situação, os recém-nascidos com SD que vierem ao mundo no ano de 2001 
podem esperar ter vidas mais longas, comparados a seus pares de gerações anteriores, mas serão 
incapazes de evitar o alongamento da sombra do comprometimento neurocognitivo que os aguarda. 


Deficiencia Mental/Síndrome de Down.
(Mental Retardation /Down´s Syndrome).

Aquí se recogen todos las direcciones relacionadas con las minusvalías 
psíquicas en general, y con el Síndrome de Down en particular.

Asociaciones/Fundaciones/Federaciones....
Instituciones/Ministerios/Universidad...
Web Personales.

Mental Retardation in 
(Special Education Resources on the Internet).


Deficiencia Mental/ Síndrome de Down.
Asociaciones/Fundaciones/Federaciones....ocupacionalocupacional

Nombre A.M.A.M. Asociación Madrileña de Amigos de ayuda al Minusválido Psíquico.
Dirección http://www.fortunecity.com/meltingpot/roberts/557/indexa.html 
Correo electrónico froche@mixmail.com
Resumen A.M.A.M. es una Asociación sin animo de lucro, fundada en el año 1980 por padres afectados, con el 
proposito de aportar su ayuda al disminuido psiquico y luchar en "pro"de los derechos del mismo. La Asociación 
está compuesta por Padres afectados, socios, personas no afectadas sensibilizadas por ésta problematica y 
monitores, todos ellos en colaboracion con distintos profesionales: Maestros, Pedagogos, Medicos, Psicologos etc.. 
Su finalidad es Promover y desarrollar la rehabilitación e integración individual y sociál del deficiente a través de 
una serie de actividades a desarrollar en su Residencia. En su página web encotramos: ¿Que es A.M.A.M.?, 
Instalaciones, Centro Ocupacional, Fomento de Empleo, Ocio y Tiempo Libre, Geriatrico, Subvenciones y 
Donativos, Sitios Curiosos y Estadisticas. 

Nombre AFAEPS. Asociación de Amigos y familiares de Enfermos Psiquicos.
Dirección http://www.arrakis.es/~afaeps/
Correo electrónico afaeps@arrakis.es
Resumen AFAEPS es una entidad privada sin ánimo de lucro que agrupa a más de noventa familias. Sus objetivos 
son la defensa de los derechos de los enfermos mentales y desarrolla actividades que contribuyen a la mejora de la 
calidad de vida de las personas afectadas y la de sus familiares. Su página web contiene: fines, actividades, links de 
interés e información sobre la II Conferencia Internacional de AFAEPS sobre Salud Mental e Integración Socio-
Laboral, celebrada en Albacete en octubre de 1997.

Nombre APIFE. Asociación para la Integración y Formación Especial. 
Dirección http://www.geocities.com/Eureka/Enterprises/8125/
Correo electrónico APIFE@latinmail.com
Resumen APIFE es una asociación no gubernamental y sin ánimo de lucro que se ha creado para la integración y 
formación de personas con deficiencias psíquicas severas y profundas, atendiendo a sus necesidades y demandas 
tanto a nivel social como laboral. En su página web encontramos: qué es APIFE, Información, ...

Nombre APSA. Asociación Pro Deficientes Psíquicos de Alicante.
Dirección http://personal.redestb.es/apsa/personal.htm
Correo electrónico apsa@redestb.es
Resumen Colectivo de padres y familiares de deficientes psíquicos, cuyos fines son la defensa y protección de los 
deficientes mentales y sus familias, reivindicación de sus derechos para la total integración social, y suplir 
subsidiariamente las necesidades para la debida atención de los deficientes psíquicos. Entre otros servicios disponen 
de: Hogar residencia, Centro Especial de Empleo, Granja, Centro de Orientación y tratamiento infantil, Centro 
Ocupacional, Centro de recursos y apoyo escolar,... 

Nombre: ASDRA. Asociación Síndrome de Down de la República Argentina. Argentina.
Dirección: http://habitantes.elsitio.com/ASDRA/index.html
Correo Electrónico: asdra@mail.com
Resumen: ASDRA, es la Asociación Síndrome de Down de la República Argentina, una entidad organizada como 
asociación civil, sin fines de lucro y de bien público que fue fundada por un grupo de familias de personas con 
síndrome de Down (SD) en 1988. Como tal, ASDRA nuclea a familiares de personas con SD sobre la base de 
entender que compartimos una misma realidad, que tenemos los mismos intereses, que transitamos un mismo 
camino y que el destino de nuestros hijos estará también signado por lo que ahora hagamos o dejemos de hacer. 
Hasta el presente, más de 1500 familias de todos los rincones del país se han acercado a ASDRA y han aportado sus 
experiencias, sus ilusiones, su alegría y también sus momentos de dificultades para que, de todo ello, de compartirlo, 
todos nosotros podamos crecer en el conocimiento más pleno de nuestros hijos. En su página web encontramos: 
Información General sobre Síndrome de Down, Información General sobre ASDRA, Que es ASDRA y quienes la 
Integramos, Que hace y que no hace ASDRA, Nuestras actividades,Biblioteca/Videoteca: Ultimos libros recibidos y 
clásicos recomendados, Páginas selectas, Eventos a realizar y Editorial.

Nombre: ASINDOWN. Fundación Síndrome de Down. Valencia.
Dirección: http://www.valencianet.com/ongs/asindown.htm
Correo electrónico: Miguel.Guara@uv.es
Resumen: La Fundación Asindown, es una entidad de carácter benefico-asisitencial no lucrativa, dedicada a 
fomentar los medios que hacen posible la integración familiar, escolar, laboral y social de las personas con S.D. El 
objetivo primario de esta Fundación responde a la necesidad de fomentar toda clase de medios de carácter 
pedagógico y científico para la asistencia, recuperación, educación y protección de cuantos niños padezcan el 
síndrome de DOWN, que les dificulte su educación e integración social al ritmo y capacidad de la persona 
normalmente constituida. En su página web encontramos: objetivos, actividades, medios,...

Nombre Asociación Down del Uruguay (Montevideo, Uruguay).
Dirección http://www.chasque.apc.org//nexo/asocdown/indexdow.htm
Correo electrónico asocdown@adinet.com.uy
Resumen: La Asociación Down del Uruguay, es una asociación sin fines de lucro, formada por familiares y amigos 
de personas con síndrome de Down, unidas por el deseo de construirles un futuro mejor. Su página web tiene la 
siguientes secciones: Bienvenidos, ¿Qué es el Síndrome de Down, Existimos para ayudar, y Actividades y Cursos.

Nombre Asociación GORABIDE. Vizcaya.
Dirección http://www.bm30.es/gorabide
Correo electrónico
Resumen Asociación cuya finalidad es la atención a las personas con deficiencias psíquicas. Su página web 
contiene: Finalidades de la asociación, servicios que prestas, recursos personales,...

Nombre: Asociación Síndrome de Down de Extremadura (España).
Dirección: http://www.downex.org/
Resumen: La Asociación Síndrome de Down-Extremadura es una organización no gubernamental (ONG), que 
nació como iniciativa de un grupo de padres, para profundizar en el Síndrome de Down a través de la asistencia y la 
experiencia práctica en los campos de la psicología la educación y el área social. En su página web encontramos: 
Acerca de DownEx.org, Centro de Recursos, Organización, Jornadas y Congresos, Afiliación, Actividades, 
Donaciones, Noticias, Documentación, Portada.

Nombre Asociación Síndrome de Down LEJEUNE Cádiz y Bahía.
Dirección http://www2.uca.es/huesped/down
Correo electrónico asociacion.sindromedown@uca.es
Resumen Objetivos y finalidades de la Asociación, actividades, el síndrome de Down: (concepto, publicaciones, 
enlaces...).

Nombre ASPANIAS. Asociación Pro-Discapacitados Psíquicos de Elche.
Dirección http://www.ctv.es/wsc/aspanias/home.htm
Correo electrónico
Resumen Página web de ASPANIAS, asociación dedicada a la atención de los discapacitados psíquicos. En su 
página encontramos una breve historia de la asociación, conócenos,...

Nombre ASPROMANIS. Asociación Malagueña Pro Minusválidos Psíquicos.
Dirección http://www.apex-es.com/aspromanis/
Correo electrónico aspromanis@tsai.es
Resumen Asociación creada en 1964 con la finalidad de defender, proteger y reivindicar los derechos y prestación 
de servicios a las personas con discapacidad psíquica. Su página web contiene: talleres de ocupación y empleo; 
residencias, proyectos de investigación sobre Integración Laboral; apoyo psicosocial,...

Nombre CEDOWN. Asociación Síndrome de Down de Jerez de la Frontera (España).
Dirección http://www.surnet.es/cedown/
Correo electrónico cedown@surnet.es
Resumen: El objetivo fundamental de la Asociación Centro de Niños Down es la integración efectiva de todos los 
sujetos con Síndrome de Down, entendiendo que la verdadera integración es aquella que se produce en todos los 
ámbitos en que la persona se desenvuelve (familia, colegio, centro de trabajo ...), y que al mismo tiempo tiene en 
cuenta el hecho diferenciador de cada individuo. Pretendemos la concienciación de toda la sociedad con el problema 
que constituye el hecho diferenciador de nuestros hijos. Aunar y coordinar esfuerzos educativos de los padres con 
algún hijo con S. de D., Concienciar a la sociedad en el fenómeno de la diversidad, y particularmente en el hecho 
deferenciador del sujeto con S. de D. , Informar a las familias a las que les acaba de nacer un hijo o hija con S. de 
D., Colaborar con los estamentos educativos de nuestra zona de actuación., Integración plena (familiar, escolar, 
laboral y social) de los sujetos con S. de D., Favorecer y alentar las investigaciones psicopedagógicas, Colaborar 
con otras asociaciones e instituciones que tengan como objetivo fundamental a las personas con algún tipo de 
handicap psíquico. En su página web encontramos: Nuestros objetivos, fines de la asociación, Información, y links.

Nombre FEAPS-Región de Murcia.
Dirección http://mula.forodigital.es/fadem/
Correo electrónico fadem@forodigital.es
Resumen Feaps-Murcia (antes Fadem) tiene como finalidad mejorar la calidad de vida de las personas con 
deficiencia mental y de sus familias a través de: 1.La calidad en los servicios que se ofrecen desde los centros a 
todas las personas con discapacidad psíquica; 2. La integración en la familia, en la escuela, en el trabajo y en la 
sociedad. Actualmente desarrollan proyectos como el Horizon, Apoyo Familiar, Ocio y Deportes, ... En su página 
web encontramos: ¿Qué es FEAPS-Murcia?, Asociaciones miembros, Integración Social-familiar,...

Nombre FEAPS. Confederacion Española de Federaciones y Asociaciones Pro-Personas Def. Mentales.
Dirección http://web.jet.es/feaps/ 
Correo electrónico feaps@jet.es
Resumen La FEAPS es una organización estatal que integra una Federación por cada una de las Comunidades 
Autónomas, más las Asociaciones de Ceuta y Melilla, como miembros numerarios; y otras entidades como 
miembros adheridos. FEAPS es la organización más representativa del sector de atención a personas con retraso 
mental, y agrupa a la gran mayoría de entidades en favor de este colectivo existentes en España. En su página web 
encotramos: ¿Qué es Feaps? (Objetivos, estructura,...); proyectos; publicaciones de la Asociación; Enlaces a otras 
páginas web de interés; e Información por Comunidades de la Organización.

Nombre FEISD: Federación Española de Instituciones para el Síndrome de Down.
Dirección http://www.sindromedown.net/
Correo electrónico feisd@sindromedown.net
Resumen: La Federación Española de Instituciones para el Síndrome de DOWN (FEISD), es una organización no 
gubernamental (ONG) democrática, sin ánimo de lucro, declarada de utilidad pública y legalmente constituida, 
inscrita en el Registro Nacional de Asociaciones que agrupa a las Instituciones españolas que trabajan para mejorar 
la calidad de vida de las personas con síndrome de Down. En cuanto tal, es la Federación más representativa del 
sector, puesto que en ella se integran la mayor parte de las entidades que prestan servicios a personas con síndrome 
de Down y tienen implantación en todas las Comunidades Autónomas. Entre otros proyectos la FEISD desarrolla en 
la actualidad: El Programa Español de salud para personas con Síndrome de Down (70.000 ejemplares difundidos), 
la Revista "Síndrome de Down" de divulgación y actualidad, Programa de creación de MINI-RESIDENCIAS para 
adultos, etc... En su página web encontramos las siguientes secciones: Identidad e Historia, Instituciones integradas, 
¿Qué es el síndrome de Down?, Bibliografía sobre el Síndrome de Down, Programa de Salud, Suscripción a la 
Revista, Nuevos Padres (excelente trabajo dirigido a los padres que tienen un hijo con Síndrome de Down), y 
Revistas atrasadas.

Nombre FRRA. Fundación Ramón Rey Ardid. Aragón
Dirección http://www.encomix.es/~frra/ 
Correo electrónico frra@encomix.es
Resumen La Fundación Ramón Rey Ardid es una organización sin ánimo de lucro que trabaja fundamentalmente en 
el tema de rehabilitación y reinserción de enfermos mentales. En su página web expone sus servicios (residencia, 
hospital, pisos,...) y aspectos relativos a las áreas de Formación, de Insercción Laboral y Atención Temprana.

Nombre FUNDACIÓN CATALANA SÍNDROME DE DOWN.
Dirección http://www.fcsd.org/index_cs.htm
Correo electrónico integra@fcsd.org
Resumen La Fundación Catalana Síndrome de Down es una entidad privada, creada en 1984 en Barcelona y nació 
como una iniciativa de un grupo de padres y profesionales para profundizar en el síndrome de Down a través del 
estudio y la investigación en los ámbitos médico, psicológico, pedagógico y social y con el deseo de poner a 
disposición de la sociedad sus experiencias y conocimientos. En todos sus programas la atención a los padres y a las 
personas con SD es primordial con el fin de contribuir a mejorar su calidad de vida y su integración social, 
extendiendo, asimismo, este propósito a otras personas con discapacidad intelectual. Su página web contiene: ¿qué 
es el Síndrome Down?, objetivos, servicios, biblioteca, consultas, investigación biomédica,....

Nombre: Fundación Síndrome de Down de Cantabria (España).
Dirección: http://www.mundivia.es/downcan/
Correo electrónico: downcan@mundivia.es
Resumen: La Fundación Síndrome de Down de Cantabria es una Institución sin ánimo de lucro, constituída el en 
1982 . Se basa en la idea primordial del respeto a la persona, su objetivo esencial es la promoción y realización de 
cuantas actividades contribuyan a mejorar las condiciones de vida de las personas con síndrome de Down en la 
Región Autónoma de Cantabria, favoreciendo su plena integración en la familia, en la escuela, en el trabajo y en 
todos los ámbitos de la sociedad a los que puedan tener acceso. Son pilares fundamentales de su actuación: La 
atención individual a cada persona desde el momento del diagnóstico prenatal o del nacimiento. La consideración de 
la familia como el elemento más decisivo en la educación de los hijos y, por tanto, la necesidad de ayudarle en la 
formación, facilitarle información y apoyarle en todo momento. En su página web encontramos secciones como: 
Naturaleza y objetivos, Programas de acción, Publicaciones, Formación y divulgación, Programas de investigación 
y Convenios.

Nombre: Fundación EL MARESME. (Cataluña).
Dirección http://personal.redestb.es/fund_maresme/
Correo electrónico fund_maresme@redestb.es
Resumen La Fundación el Maresme pro personas con disminución psíquica es una institución de iniciativa social 
sin ánimo de lucro que promueve y impulsa la integración social de las personas con disminución psíquica de la 
comarca del Maresme, desde los principios de normalización y reconocimiento de la diferencia. En su página web 
encontramos: ¿quiénes somos?, servicios que presta y novedades.

Nombre PROMI. Asociación para la Promoción del Minusválido.
Dirección http://www.promi.es/
Correo electrónico
Resumen PROMI, es una Organización no Gubernamental creada en 1976, cuyo objetivo principal es la integración 
social y económica de las personas con Minusvalía Psíquica. Dispone de una Red de Centros Especiales de Empleo 
(CEE), Centros Ocupacionales (CO) y Residencias en varias provincias de España. En su página web podemos 
encontrar secciones sobre qué es la Asociación, la Red de Centros, Proyectos, Formación, Jornadas y Seminarios, 
Enlaces...

Instituciones/Ministerios/Universidad...personalpersonalocupacionalocupacional

Nombre Grupo de Investigación: Desarrollo Cognitivo Comparado. Universitat Rovira i Virgili. Tarragona.
Dirección http://trento.fcep.urv.es/~ssr
Correo electrónico ssr@fcep.urv.es
Resumen Página web de un Grupo de Investigación dedicado al Desarrollo Cognitivo, de la Facultad de Ciencias de 
la Educación y Psicología de la Universitat Rovira i Virgili de Tarragona. Entre los temas de investigación destaca 
uno sobre el desarrollo cognitivo de los niños con Síndrome de Down y niños "normales" en referencia a la 
interacción con adultos. 

Web Personales.universidaduniversidad

Nombre Centros de Asistencia a Deficientes Mentales.
Dirección http://ctv.es/USERS/jogalsa/home.htm
Correo electrónico jmcarun@las.es
Resumen Censo de centros asistenciales a deficientes en Galicia y España. Se ofrece información sobre el Nombre 
del Centro de Asistencia, su titularidad, dirección, teléfono y servicios que ofrece. Página en construcción. 

Nombre La página del Retraso Mental.
Dirección http://webs.satlink.com/usuarios/d/diegogc/rm.htm
Correo electrónico diegogc@satlink.com
Resumen: Página dedicada a la información, el intercambio y el asesoramiento acerca del retraso mental. Su autor 
acepta consultas sobre el tema y artículos para ser incluídos en su web. Sus contenidos se resumen en definiciones 
sobre el Retraso Mental, Artículos y Links relacionados con el tema. En la sección de artículos se recogen algunos 
como: ¿Se puede prevenir la Discapacidad Mental?, La odontología y el retraso mental, Los derechos civiles y la 
inclusión social , El Desarrollo del Interés Laboral: una propuesta educativo-terapéutica, Implicaciones del 
diagnóstico de retraso mental o Transdisciplinaridad y retraso mental .

Nombre Web de las Personas con Síndrome de Down en España.
Dirección http://antonio.fa2.cie.uva.es/down/
Correo electrónico
Resumen Web cuyo objetivo es aumentar la información, contactos, colaboración y amistad entre las personas con 
Síndrome de Down, sus padres y familiares. La página web contiene información acerca de qué es el Síndrome de 
Down y acceso a ASDOVA (Asociación Síndrome de Down de Valladolid). También ofrece información sobre las 
conclusiones del VI Congreso Mundial del Síndrome de Down.

Nombre La web de Carlos & Rosa.
Dirección http://www.ctv.es/USERS/carlosdo/
Correo electrónico carlosdo@ctv.es
Resumen Página web personal cuyo objetivo es ser un punto de encuentro e intercambio educativo con aquellas 
personas que trabajen el tema de la Educación Especial y las Necesidades Educativas Especiales o simplemente 
necesiten algún tipo de ayuda. En esta página se desarrollan algunos temas como las dificultades de aprendizaje y la 
deficiencia mental. Además incluye un directorio de recursos materiales, un diccionario de términos y conceptos 
comunes en Educación Especial, y accesos a otras páginas web relacionadas con el tema.